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Investigadores de CIC bioGUNE desarrollan una proteína capaz de catalizar una reacción química sin precedente en la naturaleza


El trabajo, publicado en la revista Nature Chemistry, describe una proteína con un átomo metálico (zinc) en su interior, que permite acelerar la velocidad de reacción a niveles superiores a los de enzimas naturales 

(23/02/2021) - Una investigación del CIC bioGUNE -miembro del Basque Research & Technology Alliance, BRTA- ha diseñado una proteína capaz de catalizar con gran eficiencia una reacción química sin precedente en la naturaleza. Esta proteína alberga en su interior un átomo metálico (de zinc), que permite acelerar la velocidad de una reacción hasta un nivel superior al que proporcionan las enzimas naturales que catalizan procesos semejantes. El trabajo para desarrollar con éxito esta enzima artificial ha combinado técnicas de simulación por ordenador y de evolución dirigida en el laboratorio.

“Esta investigación multidisciplinar demuestra, por primera vez, que es posible diseñar, mediante simulación computacional, proteínas que contienen metales de transición para catalizar, con gran eficiencia, procesos químicos desconocidos en la naturaleza. A partir de una estructura proteica artificial, se predijeron computacionalmente diversas mutaciones en su sitio activo que fueron beneficiosas para catalizar la reacción deseada”, explica Gonzalo Jiménez Osés, investigador Ikerbasque en CIC bioGUNE.

El éxito del trabajo, que ha sido publicado en Nature Chemistry, radica en la combinación de la modelización computacional con la técnica experimental conocida como evolución dirigida, que fue reconocida con la concesión del Premio Nobel de Química a Frances H. Arnold en 2018.

Las técnicas computacionales empleadas en este trabajo predicen mutantes con actividad catalítica hacia el proceso deseado. Esta predicción inicial es absolutamente indispensable para seleccionar los candidatos óptimos con los que se llevan a cabo los experimentos de evolución dirigida en el laboratorio, que finalmente permiten llegar a obtener las enzimas que muestran una eficacia extraordinaria.

Por tanto, este trabajo abre la puerta a la expansión del arsenal disponible de biocatalizadores para llevar a cabo reacciones “no naturales”, de gran interés para la industria química. De esta manera se elimina la necesidad de partir de proteínas naturales, que a menudo son aisladas de organismos exóticos o presentan dificultades para ser obtenidas y manejadas a escala industrial.

El ámbito de aplicación potencial más evidente de los conceptos presentados en esta investigación se da en la industria química y en la farmacéutica. “El uso de biocatalizadores, como el desarrollado en nuestro trabajo, permite realizar procesos químicos de manera extremadamente eficiente y sostenible y posibilita utilizar disolventes acuosos, no tóxicos, con una economía atómica total (sin generar subproductos). La purificación es muy sencilla y el proceso termina con una reducción muy significativa tanto de los costes energéticos como de los de producción. Nuestro grupo de investigación ha trabajado anteriormente con empresas punteras (Codexis, Inc., USA) en el desarrollo, usando otras metodologías, de algunos de estos biocatalizadores, que se han implementados para la síntesis, a gran escala, de intermedios necesarios para la obtención de los fármacos anti-colesterol y anti-diabetes simvastatina (Zocor®) y sitagliptina (Januvia®), entre otros”, señala Gonzalo Jiménez Osés.

En este estudio, que ha abarcado un periodo de 10 años desde su concepción hasta su publicación, se han combinado técnicas de simulación computacional basadas en mecánica cuántica y en mecánica newtoniana, métodos experimentales convencionales de expresión y purificación de proteínas y experimentos de evolución dirigida. Los biocatalizadores optimizados se han caracterizado mediante distintas técnicas (espectroscopía ultravioleta-visible, resonancia magnética nuclear, dicroísmo circular y difracción de rayos-X).

El trabajo ha sido desarrollado por el grupo de investigación de Gonzalo Jiménez Osés (CIC bioGUNE), en colaboración con los laboratorios de los profesores Ken Houk (Universidad de California, Los Angeles) y Donald Hilvert (ETH Zürich).
 
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